导语
自2021年底FIDELITY研究全文发布之后，ACC2022又公布了其最新ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）亚组分析，结果喜人！研究发现，无论有无ASCVD病史，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮均表现出一致的心血管及肾脏获益；其中，有ASCVD病史者心血管不良预后风险更高，从非奈利酮治疗中的获益可能更佳。
专家简介
袁祖贻 教授
西安交通大学第一附属医院
教授，主任医师，博士生导师，心血管病学博士
日本京都大学博士后，国家杰出青年基金获得者
现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长
中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长，中国老年医学会心血管病分会副主任委员，国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席
陕西省医学会心血管病分会主任委员，中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席，陕西省心血管专科医师联盟主席
《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等，在国际顶级刊物包括Nature Medicine、Circulation、JACC、Cir Res、Euro Heart J、AJRCC等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，享受国务院政府津贴
ACC公布FIDELITY亚组分析：非奈利酮显著改善心血管结局，且不受心血管病史影响
研究回顾
FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了非奈利酮两项Ⅲ期临床研究FIDELIO、FIGARO共13，171例2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者数据，在标准治疗基础上随机分为非奈利酮组或安慰剂组，中位随访3年。2021年公布的结果显示，在基线危险因素控制良好、使用可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上，非奈利酮显著降低主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%，其中心衰住院风险降低达22%[1]。
ACC2022会议上，Gerasimos Filippatos教授口头报道了FIDELITY研究一项预先设定的亚组分析结果，新分析旨在评估非奈利酮在ASCVD一级预防和二级预防人群中改善心血管结局和肾脏结局的有效性和安全性[2]。按基线ASCVD病史情况，新分析将患者分为有/无ASCVD病史两个亚组。该分析中对ASCVD病史的定义为具有研究者报告的至少1种以下疾病：冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死病史、冠脉重建（PCI或CABG）、缺血性卒中史、血管造影证实的≥1支主要冠状动脉狭窄≥50%、外周动脉疾病、颈动脉内膜切除术；但心衰史不包含在ASCVD病史内。
从基线特征来看，两个亚组患者的血压和血糖均控制良好，且均使用了可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗；但有ASCVD病史组患者应用β受体阻滞剂、他汀类药物和胰岛素治疗的比例更高。亚组分析主要结果包括：
有ASCVD病史患者发生不良心血管预后的风险显著增加
与无ASCVD病史组相比，有ASCVD病史组患者主要不良心血管复合终点的风险增加2.09倍（18.6% vs. 9.3%，HR 2.09，95%CI：1.89~2.30，图1），心血管死亡或心衰住院的风险增加2.12倍（4.5% vs. 1.9%，HR 2.12，95%CI：1.88~2.40），全因死亡风险增加1.72倍（4.0% vs. 2.1%，HR 1.72，95%CI：1.52~1.94）[2]。
图1. 有ASCVD病史的T2D合并CKD患者发生主要不良心血管事件的风险显著升高
非奈利酮心血管获益不受有无ASCVD病史影响
在降低主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险方面，无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮均表现出一致的心血管获益（交互P=0.38，图2）。从具体数值来看，有ASCVD病史组患者心血管复合终点风险显著降低达17%（HR=0.83，95%CI：0.74~0.94）[2]，提示合并ASCVD患者可能存在从非奈利酮治疗中受益更佳的趋势。
图2. 非奈利酮显著降低主要心血管复合终点不受有无ASCVD病史影响
非奈利酮在改善其他心血管结局方面也得出了相似的结果。无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮均可降低心血管死亡或心衰住院风险（交互P=0.68，表1）。而且，有ASCVD病史组患者也表现出可能获益更佳的趋势，其风险显著降低达18%（HR=0.82，95%CI：0.71~0.94）[2]。
非奈利酮肾脏获益、生存获益均不受有无ASCVD病史影响
在降低肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线降低57%或以上且持续至少4周，或因肾病死亡）风险方面，无论患者有无ASCVD病史，非奈利酮均表现出一致的肾脏获益（交互P=0.33，表1）。此外，非奈利酮降低全因死亡的获益也不受有无ASCVD病史影响（交互P=0.38，表1）。
表1. 非奈利酮显著改善心血管和肾脏结局不受有无ASCVD病史影响
总之，该亚组分析证实，在T2D合并CKD患者中，非奈利酮无论在ASCVD一级预防还是二级预防人群中，均表现出一致的心血管获益。对于心血管医师来说，临床最常面对的是ASCVD患者，从研究结果来看，这类人群发生不良心血管预后风险更高，从非奈利酮治疗中获益也更大。
非奈利酮心血管获益受众广泛，助力改善心血管疾病患者慢病综合管理
我国心血管疾病负担沉重，根据最新中国心血管健康与疾病报告，心血管疾病仍为我国居民死亡的首位原因，防治面临巨大挑战。心血管疾病风险管理包括多重危险因素，可能涉及多种慢性疾病，糖尿病和CKD均为临床常见的独立心血管危险因素，两者共病更是雪上加霜，进一步增加心血管事件发生及死亡风险。为改善心血管疾病防治，亟需对相关慢病进行优化管理。
2022年初，在美国心脏协会（AHA）发表的科学声明中，特别强调了T2D患者肾脏病与心血管风险之间的密切关系，推荐非奈利酮作为改善心血管及肾脏结局的关键新进展，并明确指出：尽管该药目前主要由肾内科/内分泌医师处方（注：非奈利酮在美国、欧洲和日本已上市），但鉴于其心血管获益，将来应提高其在心血管科处方和使用的机会[3]。这既从心血管领域指南文件的角度充分肯定了非奈利酮在心血管疾病防治中的重要地位，也提醒广大心血管医师应高度关注非奈利酮在心血管科的合理应用。
实际上，T2D合并CKD患者作为心血管高危人群，无论其是否已经合并心血管疾病，都有必要进行心血管风险管理。目前已有多项临床研究一致证实，无论有无心血管病史，非奈利酮均可带来明确心血管获益。本次ACC报道的FIDELITY研究亚组分析中ASCVD定义中虽没有包含心衰，但之前报道的FIGARO研究二次分析已证实，无论有无心衰病史，非奈利酮均可显著改善心脏结局，降低心血管死亡或心衰住院风险[4]。这些数据一致证实了非奈利酮心血管获益受众广泛，适用于不同心血管病史特征的慢病人群。
此外，值得关注的是，对于已合并心血管风险因素或心血管疾病的患者，其不良预后风险更高，本次ACC报道的亚组分析再次证实了这一点，这类人群心血管疾病管理挑战更大，也亟需新的治疗方案。我们注意到，FIDELITY研究人群中相当一部分比例患者伴有心血管风险因素或心血管疾病史，96.6%有高血压病史，45.6%有心血管疾病史，30.7%有冠状动脉疾病史，7.7%有心衰病史[1]。也就是说，这类人群中的绝大多数都就诊于心血管科。心内科医生在面对这些患者时，需要考虑的不仅仅是心血管风险因素或心血管疾病本身，更应结合其慢病情况进行综合管理，真正全面延缓疾病进展，改善心肾远期预后。非奈利酮在有心血管病史亚组中表现出可能更佳的心血管获益，这为心血管科医生改善心血管疾病患者慢病综合管理提供了更多信心。
结语
FIDELITY研究新的亚组分析证实，非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者心血管结局，且该获益不受ASCVD病史影响，对于合并ASCVD患者还可能带来更佳心血管获益，这对于临床心血管疾病防治具有重要意义。目前，非奈利酮已被美国FDA、欧洲EMA及日本批准用于T2D合并CKD患者的治疗，在我国正处于审批阶段。期待该药能尽早在我国上市，为改善心血管疾病患者慢病综合管理贡献新力量。
参考文献
1. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
2. Filippatos G， et al. 411-10 - Finerenone And Cardiorenal Outcomes By History Of Cardiovascular Disease In Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Fidelity Analyses. Presented at ACC2022.
3. Joseph JJ， et al. Circulation. 2022; 145(9): e722-e759.
4. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.